Лекарственные средства, действующие на холинергические синапсы

508

В новом году продолжаются занятия в рубрике "Фармшкола", материалы которой руководители аптечных предприятий тра­диционно используют в системе внутриаптечного обучения. Проверьте уровень своих знаний по фармакологии. Сегодня мы поговорим о лекарственных средствах, действующих на холинергические синапсы.

Афферентная иннервация обе­спечивает поступление в ЦНС по цен­тростремительным нервам восприни­маемой рецепторами информации о внешней среде и состоянии внутренних органов. Ответная реакция опосредует­ся через эфферентную иннервацию.

Эфферентная (центробежная) ин­нервация представлена:

• двигательными нервными волокна­ми (иннервируют скелетные мышцы);

• вегетативными нервами (иннерви-руют внутренние органы, крове­носные сосуды, железы).

Двигательные нервные волокна представляют собой длинные отростки (аксоны) двигательных нейронов (мо­тонейронов), расположенных в голов­ном и спинном мозге. Возбуждение мотонейрнов по аксонам передается к скелетным мышцам и вызывает их со­кращение.

В вегетативной нервной системе различают симпатическую и парасим­патическую иннервацию.

Внутренние органы и железы ин-нервируются как симпатическими, так и парасимпатическими нервными во­локнами. Большинство кровеносных сосудов получает только симпатиче­скую иннервацию.

Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спин­ного мозга. Покинув спинной мозг, эти волокна оканчиваются в симпатиче­ских ганглиях (симпатические ганглии расположены вне иннервируемых ор­ганов). В ганглиях окончания указан­ных волокон (их называют преган-глионарными симпатическими во­локнами) контактируют с нервными клетками ганглиев (ганглионарные нейроны). Аксоны ганглионарных нейронов (постганглионарные симпа­тические волокна) выходят за пределы ганглиев и оканчиваются на клетках иннервируемых органов и тканей.

Парасимпатические нервные во­локна берут начало от клеток стволо­вой части головного мозга (например, волокна блуждающих нервов начина­ются от нейронов, расположенных в продолговатом мозге) и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна (преганглионарные парасим­патические волокна) оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые расположены обычно в толще иннервируемых органов. В парасимпатиче­ских ганглиях окончания преганглионарных волокон контактируют с ганглионарными нервными клетками. Аксоны ганглионарных клеток (пост-ганглионарные парасимпатические волокна) оканчиваются на клетках иннервируемых органов.

Основные эффекты возбуждения симпатической иннервации (реакции "борьба или бегство"):

• расширение зрачков (сокращение радиальной мышцы радужки);

• стимуляция деятельности сердца (усиление и учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной (предсердно-желудоч-ковой) проводимости);

• сужение кровеносных сосудов;

• повышение артериального давле­ния (увеличение сердечного вы­броса и сужение кровеносных со­судов;

• угнетение секреции и моторики ЖКТ;

• повышение агрегации тромбо­цитов;

• повышение уровня глюкозы в крови.

Основные эффекты возбуждения парасимпатической иннервации (реак­ции "отдых и расслабление"):

• сужение зрачков (сокращение круговой мышцы радужки);

• спазм аккомодации (сокращение цилиарной, или ресничной, мышцы);

• урежение сокращений сердца (брадикардия);

• затруднение атриовентрикулярной проводимости;

• повышение моторики и тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь за исключе­нием сфинктеров и др.);

• увеличение секреции пищевари­тельных желез (слюнные железы, железы желудочно-кишечного тракта).

Фармакология препаратов, дей­ствующих на холинергическую пере­дачу, основывается на свойствах ме­диатора ацетилхолина. Холинергическая передача представлена в нервно-мышечных соединениях, вегетативной и центральной нервной системе. При­менение в терапии холиномиметических и холиноблокирующих препара­тов ограничено распространенностью в организме холинергических путей и, как следствие, трудностями в достиже­нии избирательного действия препа­ратов без возникновения побочных эффектов.

Тем не менее препараты с холино-миметическим или холиноблокирующим эффектами широко используют­ся в клинической практике с целью воздействия на:

• ЦНС (особенно на когнитивную способность и поведение);

• нервно-мышечные соединения;

• сердце;

• глаза;

• бронхи;

• мочеполовую систему;

• желудочно-кишечный тракт. Синтез, хранение и высвобожде­ние ацетилхолина проходит одинако­вые этапы во всех холинергических нейронах.

Специфические эффекты ацетилхолина, опосредуемые через холинергические синапсы, зависят преимуще­ственно от типа холинорецепторов, локализованных в синапсах.

Холинергические рецепторы под­разделяют на два больших класса:

• мускариновые холинорецепторы (м-холинорецепторы) связаны с G-белками, экспрессируются в синапсах всех парасимпатиче­ских постганглионарных волокон (в клетках эффекторных органов) и некоторых симпатических пост-ганглионарных волокон, в гангли­ях вегетативной нервной системы и в ЦНС;

• никотиновые холинорецепторы (н-холинорецепторы) представля­ют собой лигандзависимые ионные каналы, расположенные постси-наптически во многих возбуждаю­щих синапсах.

Ацетилхолинэстераза - фермент, разрушающий ацетилхолин, тоже яв­ляется важной мишенью для действия лекарственных препаратов.

В ЦНС холин, используемый для синтеза ацетилхолина, образуется из трех источников. Основная часть хо-лина, образующегося из ацетилхолина под действием ацетилхолинэстеразы в синаптической щели, транспортирует­ся обратно в окончание аксона, где он составляет почти 50% холина, исполь­зуемого для синтеза ацетилхолина. Холин из плазмы крови также может транспортироваться в головной мозг в виде фосфатидилхолина, который за­тем превращается в свободный холин. Холин также накапливается в фосфолипидах в виде фосфорилилхолина, который используется при необходи­мости.

Синтезированный в цитоплазме ацетилхолин транспортируется в синаптические пузырьки на хранение. Наряду с ацетилхолином холинергические пузырьки содержат АТФ и гепарансульфатпротеогликан. Они явля­ются противоионами для ацетилхолина. Нейтрализуя положительный заряд ацетилхолина, эти молекулы распреде­ляют электростатические заряды, препятствуют чрезмерному накопле­нию ацетилхолина в везикулах.

Высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель происходит путем слияния синаптического пузырька с плазматической мембраной. Этот про­цесс зависит от деполяризации аксона и открытия потенциалозависимых кальциевых каналов. Увеличение кон­центрации внутриклеточного кальция облегчает связывание синтаксина и трех белков SNARE, которые вместе вызывают присоединение и слияние пузырька с мембраной. Результатом является высвобождение содержимого пузырька в синаптическую щель.

После высвобождения в синапти-ческую щель ацетилхолин связывается с одним из двух типов рецепторов, как правило, на мембране постсинаптической клетки. Мускариновые рецепто­ры - это семь трансмембранных доме­нов, связанных с G-белком. Никотино­вые рецепторы - это лигандзависимые ионные каналы. Несмотря на то что мускариновые рецепторы чувствитель­ны к тому же медиатору, что и никоти­новые рецепторы, эти два класса холинергических рецепторов имеют лишь небольшое структурное сходство.

Выделено пять различных компли­ментарных ДНК для мускариновых рецепторов человека, обозначаемых M1-M5. Эти типы рецепторов образу­ют две функционально разные группы. M1, M3, и M5 связаны с G-белками, активирующими фосфолипазу С, в то время как M2 и M4 связаны с G-белками, ингибирующими аденилатцикла-зу и активирующими K+каналы. Как правило, M1-рецепторы экспрессиру­ются в нейронах коры и в вегетативных ганглиях, M2 - в миокарде, а M3 - в глад­ких мышцах и железистой ткани.

Ферменты, называемые холинэстеразами, осуществляют разрушение ацетилхолина. Широко распростране­ны в организме два типа холинэстераз: ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза (также называемая псевдо-холинэстеразой, или неспецифической холинэстеразой).

Ацетилхолинэстераза необходима для разрушения ацетилхолина. Она может гидролизовать в минуту около 4 х 105 молекул ацетилхолина.

Бутирилхолинэстераза играет второстепенную роль в разрушении ацетилхолина. Согласно последним данным, бутирилхолинэстераза играет некоторую роль в развитии нервной системы на ранних этапах как ко-регулятор ацетилхолина (она гидроли-зует ацетилхолин, но гораздо менее эффективно, чем ацетилхолинэстера-за) и может быть задействована в па­тогенезе болезни Альцгеймера.

В соответствии с делением холино-рецепторов на м- и н-холинорецепторы холиномиметики делят на м-холи-номиметики, н-холиномиметики и м-, н-холиномиметики (стимулируют и м-, и н-холинорецепторы).

М-холиномиметики

М-холиномиметики возбуждают м-холинорецепторы клеток тканей и органов.

Родоначальником этой группы является мускарин - соединение, опре­деляющее тип холинорецепторов и стимулирующее все подтипы м-холино-рецепторов.

В медицинской практике мускарин не применяется. Фармакологическое (точнее, токсикологическое) значение мускарина может проявляться при отравлении мухоморами, грибами рода волоконница и говорушка.

Пилокарпин - алкалоид растения, произрастающего в Южной Америке. Препарат довольно токсичен, в связи с чем его применяют только местно в глазной практике. Пилокарпин сужи­вает зрачки и вызывает спазм аккомо­дации (увеличивает кривизну хруста­лика).

Сужение зрачков наступает в связи с тем, что пилокарпин вызывает со­кращение круговой мышцы радужной оболочки (иннервируется парасимпа­тическими волокнами). При сужении зрачка раскрывается угол передней камеры глаза (между радужкой и рого­вицей), в котором расположена гре-бешковая связка. Через крипты (щели) между трабекулами гребешковой связки (фонтановы пространства) происходит отток внутриглазной жид­кости, которая далее поступает в ве­нозный синус склеры (шлеммов ка­нал); при этом снижается внутриглаз­ное давление.

Способность пилокарпина сни­жать внутриглазное давление исполь­зуют при лечении глаукомы (заболева­ние, при котором повышается внутри­глазное давление, что может повлечь за собой потерю зрения). При глаукоме пилокарпин применяют в виде глаз­ных капель, глазной мази или глазных пленок.

Пилокарпин увеличивает кривиз­ну хрусталика (хрусталик становится более выпуклым, увеличивается его преломляющая способность). Это связано с тем, что пилокарпин вызы­вает сокращение ресничной мышцы, к которой прикрепляется ресничный поясок (циннова связка), растягиваю­щий хрусталик. При сокращении рес­ничной мышцы ресничный поясок расслабляется, и хрусталик принимает более выпуклую форму. В связи с уве­личением кривизны хрусталика глаз устанавливается на ближнюю точку видения (человек хорошо видит ближ­ние предметы и плохо - дальние). Та­кое явление называют спазмом акко­модации.

Ацеклидин - синтетическое сое­динение, отличающееся от пилокарпи­на меньшей токсичностью, в связи с чем ацеклидин можно не только при­менять местно в глазной практике (при глаукоме), но и вводить паренте­рально при атонии кишечника и моче­вого пузыря.

Бетанехол - синтетический м-холи-номиметик, который применяют при послеоперационной атонии кишечни­ка и мочевого пузыря.

Цевимелин - агонист М1- и М3-холинорецепторов, применяется для лечения ксеростомии и синдрома Шегрена.

Н-холиномиметики

Рецепторы этой группы возбужда­ются никотином - алкалоидом из ли­стьев табака. Н-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие н-холинорецепторы (никотиночувствительные рецепторы).

Н-холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпа­тических ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпо­чечников, каротидных клубочках и нервно-мышечных синапсах (в во­локнах скелетных мышц). Кроме того, н-холинорецепторы обнаружены в ЦНС.

Периферические н-холинорецеп-торы в связи с их разной чувствитель­ностью к фармакологическим веще­ствам делят на рецепторы двух типов. К первому типу н-холинорецепторов относят рецепторы вегетативных ган­глиев, хромаффинных клеток надпо­чечников и каротидных клубочков, ко второму - н-холинорецепторы скелет­ных мышц.

Никотин и подобные ему вещества действуют преимущественно на н-холи-норецепторы ганглионарного типа.

Действуя на периферические н-холинорецепторы, никотин активи­рует симпатические и парасимпатиче­ские ганглии, увеличивает выделение адреналина и норадреналина хромаффинными клетками надпочечников, возбуждает н-холинорецепторы каротидных клубочков и рефлекторно стимулирует дыхательный и сосудо-двигательный центры.

Характерные эффекты никотина -сужение кровеносных сосудов (в т. ч. коронарных) и повышение артериаль­ного давления - связаны с активацией симпатической нервной системы и выделением адреналина и норадреналина хромаффинными клетками моз­гового вещества надпочечников.

В связи с этим курение совершен­но противопоказано больным стено­кардией, гипертонической болезнью, при спазмах периферических сосудов.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелин (алкалоид лобелии) сходны по действию с никотином, но отличаются меньшей активностью и токсичностью.

Цитизин в составе таблеток Табекс и лобелин в составе таблеток Лобесил применяют для облегчения отвыкания от курения.

Цититон (0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вводят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

М-, н-холиномиметики

К м- и н-холиномиметикам прежде всего следует отнести ацетилхолин -медиатор, с помощью которого пере­дается возбуждение во всех холинергических синапсах.

Ацетилхолин одновременно воз­буждает м- и н-холинорецепторы. Преобладает действие ацетилхолина на м-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляется мускариноподобное действие ацетилхолина: брадикар-дия, снижение артериального давле­ния, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов, увеличение се­креции желез.

Ацетилхолин в практической ме­дицине почти не используют. Это связано с кратковременностью его действия - несколько минут (как и естественный ацетилхолин, препарат ацетилхолина быстро разрушается ацетилхолинэстеразой). В то же время ацетилхолин широко применяют в экспериментальной работе.

Путем некоторого изменения струк­туры ацетилхолина был получен кар-бахолин, который не разрушается ацетилхолинэстеразой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.

Антихолинэстеразные вещества

Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи с их способностью ингибировать фермен­ты - холинэстеразы. В частности, ан-тихолинэстеразные вещества ингиби-руют ацетилхолинэстеразу - фермент, разрушающий ацетилхолин. Взаимо­действуя с активными центрами аце-тилхолинэстеразы в холинергических синапсах, антихолинэстеразные веще­ства препятствуют разрушению аце-тилхолина и в связи с этим значитель­но усиливают и удлиняют его действие. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэстеразные вещества либо совсем не действуют, либо это дей­ствие выражено незначительно.

Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных ве­ществ все возникающие при этом эф­фекты обусловлены действием эндо­генного ацетилхолина.

При этом отмечают:

• сужение зрачков;

• спазм аккомодации;

• брадикардию;

• повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мо­чевого пузыря и др.);

• увеличение секреции желез. Отчетливо выражено стимулирую­щее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синап­сы, в связи с чем эти вещества повы­шают тонус скелетных мышц. Те анти-холинэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэнцефа-лический барьер, оказывают стимули­рующее действие на холинергические системы ЦНС.



Подписка на статьи

Чтобы не пропустить ни одной важной или интересной статьи, подпишитесь на рассылку. Это бесплатно.

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Живое общение с редакцией

А еще...

Критерии качества 2017: готовимся к оценке по-новому

Интервью

ФФОМС Наталья Стадченко

Председатель ФФОМС Наталья Стадченко в интервью журналу «Здравоохранение»:

Для медработника страховой представитель – это и контролер, и юридический консультант, и помощник одновременно





Наши продукты




















© МЦФЭР, 2006 – 2017. Все права защищены.

Портал zdrav.ru - медицинский портал для медицинских работников. Новости и статьи для главных врачей, медицинских сестер, заместителей главного врача, специалистов по качеству медицинской помощи, заведующих КДЛ, медицинских юристов, экономистов ЛПУ, провизоров и руководителей аптек.

Информация на данном сайте предназначена только для медицинских работников. Ознакомьтесь с соглашением об использовании.
Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-38302 от 30.11.2009


  • Мы в соцсетях
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — журнал в формате pdf

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы продолжить чтение статей на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
×
Сайт предназначен для медицинских работников!

Чтобы скачать файл на портале ZDRAV.RU, пожалуйста, зарегистрируйтесь.
Это займет всего 57 секунд. Для вас будут доступны:

— 9400 статей
— 4000 ответов на вопросы
— 80 видеосеминаров
— множество форм и образцов документов
— бесплатная правовая база
— полезные калькуляторы

Вы также получите подарок — pdf- журнал «Здравоохранение»

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Я тут впервые
И получить доступ на сайт
Займет минуту!
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль