text

🎁 УЛЁТНЫЕ СКИДКИ 30%! Поймать »

Здравоохранение

Генетические аспекты в этиологии и фармакотерапии артериальной гипертонии

  • 17 мая 2015
  • 1610
Генетические аспекты в этиологии и фармакотерапии артериальной гипертонии

<...> В настоящее время установлено, что эссенциальная, или первичная, гипертензия (гипертоническая болезнь, ГБ) – многофакторное заболевание, в развитие которого вносят определенный вклад факторы внешней среды, и известны генетические маркеры, влияющие на индивидуальный риск развития.

Характеристикой, определяющей генетический вклад, является наследуемость.

Внимание! Для скачивания доступна новая книга:  «Молекулярно-биологические исследования» ,

При наследуемости, равной «1», фенотипическая изменчивость обусловлена только генетическими различиями, при равной «0» – развитие заболевания зависит исключительно от средовых факторов. Наследуемость уровня артериального давления в большинстве близнецовых исследований колебалась от 0,3 до 0,5 [21].

Большинство известных генетических маркеров ГБ представляют собой однонуклеотидные замены (полиморфизмы) (single nucleotide polymorphism, SNP).

Существуют международные базы данных dbSNP, SNPedia, содержащие информацию о десятках тысяч SNP, каждый из которых имеет свой уникальный номер, начинающийся с буквенного кода rs, также иногда применяются тривиальные обозначения «буквенные замены» в конкретном положении гена.

В отличие от мутаций, которые приводят к редким наследственным заболеваниям, полиморфизмы имеют невысокую пенетрантность и часто довольно широко распространены в популяции.

Применяются два основных метода выявления маркерных SNP для конкретного многофакторного заболевания.

Первый метод – анализ полиморфизма целевых генов, продукты которых вовлечены в патогенез изучаемого заболевания.

Второй, скринирующий метод – «полногеномный анализ ассоциаций» (GWA), при котором сравнивают большое количество SNP (до нескольких миллионов) в огромных выборках (до сотен тысяч) больных и аналогичных по возрасту, полу и другим признакам здоровых людей [14]. <...>

Однако степень их ассоциаций варьирует, для некоторых локусов данные противоречивы. Возможно, перспективным направлением станет применение генетического тестирования для индивидуального подбора антигипертензивной терапии, т. к. существуют генетические маркеры, ассоциированные с эффективностью и безопасностью лечения ГБ.

Применение генетических тестов целесообразно при нестандартном течении болезни и подозрении на моногенные формы АГ, которые, однако, встречаются довольно редко [3]. Полигенный характер наследования ГБ предполагает, что уровень риска заболевания у конкретного пациента обусловлен суммарным вкладом неблагоприятных генетических вариантов.

При этом обнаружение какого-либо одного «неблагоприятного» полиморфного варианта в большинстве случаев не имеет клинического значения, наличие же нескольких таких вариантов, особенно определяющих единый участок метаболизма, говорит о существенно повышенном риске заболевания.

Регуляция артериального давления происходит с помощью координированной работы ряда систем – катехоламиновой, ренин-ангиотензиновой и др. Присутствие патологических аллелей генов ключевых белков этих систем повышает вероятность декомпенсации регулировки уровня артериального давления при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды. Ниже представлены наиболее изученные генетические варианты, ассоциированные с уровнем артериального давления.

В гене ангиотензиногена (AGT) известен полиморфизм rs699 A > G, приводящий к аминокислотной замене Met235Th r. Данный локус впервые описан в 1992 г. и далее обращал на себя внимание многих исследователей.

Аллель rs699 «G», который кодирует трионин (Th r235), ассоциирован с более высоким уровнем ангиотензина, риском АГ и риском гестоза и преэклампсии у женщин во время беременности [13].

Наблюдается значительное различие в частоте встречаемости варианта Th r235 между популяциями, так для африканцев Yoruba частота Th r235 составляет 92%, тогда как у европейцев – 41%. Предположили, что данный вариант, способствующий задержке натрия, был преимуществом в ранний период, когда соль была менее доступной. В российском исследовании, включавшем 514 пациентов, показана ассоциация rs699 с риском АГ у мужчин, с отношением шансов 1,95, р = 0,003 [2].

Показано, что межиндивидуальные различия уровня ангиотензинпревращающего фермента зависят от наличия полиморфизма инсерция (I)/делеция (D) Alu повтора длиной 287 нуклеотидных пар в 16-м интронегена ACE, называемого ACE I/D полиморфизм. Распространенность варианта DD в европейских популяциях составляет 25–30%. Среднее значение уровня ACE в плазме крови у носителей DD примерно в 2 раза выше, чем у носителей II.

Во многих работах была продемонстрирована тенденция более высоких значений показателя артериального давления у носителей аллеля D в сравнении с носителями генотипа II [17, 24]. Анализ 145 независимых исследований (общий размер выборки населения составил 49 959 чел.) показал, что присутствие варианта D ассоциируется с повышением риска развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Наличие генотипа DD соответствует повышению риска развития ишемической болезни сердца в 1,3 раза (в среднем по 30 исследованиям), инфаркта миокарда – в 1,5 раза (в среднем по 20 исследованиям), инсульта – в 2 раза (5 исследований) и диабетической нефропатии – в 1,6 раза (11 исследований) [4].

В спортивной генетике аллель I гена АСЕ является маркером выносливости, тогда как генотип DD ассоциирован со спринтерскими качествами и приростом мышечной массы [23]. Ангиотензин-2 взаимодействует с двумя различными субтипами клеточных рецепторов.

Рецептор первого типа – ATGR1 – обусловливает главные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина-2 – вазоконстрикцию, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, секрецию альдостерона, вазопрессина, эндотелина-1, пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Описан полиморфный локус rs5186 А > C в некодирующей области гена.

Вариант С полиморфной замены является фактором риска развития гипертензии и другой сердечно-сосудистой патологии, за счет усиления активности рецептора [7].

Воздействие ангиотензина-2 на рецептор второго типа (ATGR2) приводит к расширению коронарных микроартерий, а значит – к улучшению кровоснабжения миокарда, ингибированию пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, торможению гипертрофии кардиомиоцитов.

Известен полиморфизм гена рецептора к ангиотензину-2 типа rs1403543 A > G. Данные об ассоциации этого локуса с гипертонией не были подтверждены, но выявлено, что аллель A ассоциирован с развитием гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертензии у молодых мужчин, а аллель G связан с протективным эффектом в отношении сердечно-сосудистой патологии [8].

Альдостеронсинтаза (CYP11B2) – фермент, который участвует в синтезе альдостерона, принадлежит к суперсемейству цитохрома P450. Альдостерон способствует задержке натрия во внеклеточном пространстве, а вместе с ним и воды.

Кроме того, альдостерон повышает чувствительность к сосудосуживающим агентам. Полиморфизм С > Т rs1799998 вариант CYP11B2 «Т» rs1799998 приводит к увеличению уровня альдостерона.

Метаанализ, включавший данные 1640 пациентов, выявил ассоциацию генотипа Т/Т с первичным идиопатическим гиперальдостеронизмом, тогда как носительство аллеля «С» давало протективный эффект в отношении риска гиперальдостеронизма [16].

В исследовании, выполненном на трансгенных мышах, показано, что мыши с аллелем «Т» CYP11B2 имели более высокое базовое кровяное давление, чем мыши с аллелем «С», этот эффект усугублялся при диете с высоким уровнем соли. [5].

Среди пациентов со слабым ответом на диуретики (спиронолактон и фуросемид) достоверно чаще встречался аллель «Т» rs1799998, чем у пациентов со стандартным ответом, при этом группы пациентов не отличались по другим клиническим и лабораторным параметрам, за исключением уровня альдостерона, который был достоверно ниже в группе со стандартным ответом на терапию [29].

Полиморфизм rs4961 G > T в гене ADD1 (аддуцина) приводит к нарушению обмена натрия в организме: в клетках почек измененный аддуцин приводит к повышению активности Na+-K+ насоса и нарушению реабсорбции натрия в тубулярном аппарате почек. Замена нуклеотидов G на T в гене ADD1 приводит к замене аминокислот 460Gly на 460Trp в кодируемом белке. Выявлена ассоциация данного полиморфного локуса с сольчувствительной гипертонией [9]. Пациенты с вариантом Trp460 (генотипы GT и ТТ) отличаются более значительным снижением артериального давления при приеме гидрохлортиазидных диуретиков [26].

Адренорецептор первого типа (ADRB1) обусловливает физиологические эффекты катехоламинов: увеличение частоты и силы сердечных сокращений, расширение коронарных артерий, расслабление гладких мышц кишечника, активация липолиза.

Полиморфная замена rs1801253 С > G приводит к аминокислотной замене Arg389Gly и затрагивает ключевой сайт передачи сигнала. Сигнал, продуцируемый рецептором Arg389 (который соответствует более частому аллелю «С»), в 3 раза более интенсивный, чем сигнал, передаваемый Gly389.

Таким образом, аллель «G» является протективным в отношении ГБ. Антигипертензивная терапия, при необходимости, β-блокаторами эффективнее у носителей аллеля Arg389. Еще один полиморфизм (rs1801252), приводящий к замене Ser49Gly в этом же гене, влиял на эффект β-блокаторов, но в меньшей степени [18].

Адренорецепторы 2 типа (ADRB2), присутствующие на мембранах многих клеток гладкой мускулатуры (бронхиол, матки, артерий скелетных мышц), более чувствительны к адреналину, чем к норадреналину.

Активация ADRB2 приводит к расслаблению гладких мышц; воздействие адреналина на клетки печени вызывает гликогенолиз и выход глюкозы в кровь; в скелетных мышцах распад гликогена также усиливается.

Полиморфизм rs1042714 приводит к аминокислотной замене Gln27Glu (аллель rs1042714C кодирует Gln) и может приводить к устойчивости рецептора к агонистам, что сопровождается повышенным риском развития метаболического синдрома [12].

Ген GNB3 кодирует многофункциональный белок G. Этот белок локализуется в клеточных мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных клетках сосудов, фибробластах и вовлечен в процессы передачи сигнала с поверхности клеток, от рецепторов, регулирующих сосудистый тонус.

Полиморфизм rs5443 С > T, расположенный в экзоне 10 гена GNB3, был описан в 1998 г., аллель «T» был связан с альтернативным сплайсингом и повышением активности G-белка. В нескольких ассоциативных исследованиях показана связь аллеля «T» с широким спектром заболеваний и патологических состояний – гипертонией, ожирением и депрессией. Данную полиморфную замену связывают с развитием артериальной гипертензии в раннем возрасте. Обнаружена ассоциация генотипа ТТ с более высоким индексом массы тела у женщин.

Предсердный натрийуретический пептид (hANP) <...>

*Статья опубликована с сокращениями, полностью публикацию читайте в бумажной версии >>

Читайте также по теме "Диагностика заболеваний" >>

 

Рекомендации по теме

Мероприятия

Мероприятия

Повышаем квалификацию

Посмотреть

Самое выгодное предложение

Самое выгодное предложение

Воспользуйтесь самым выгодным предложением на подписку и станьте читателем уже сейчас

Мы в соцсетях
А еще:
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
Сайт предназначен для медицинских работников!


Материалы для zdrav.ru готовят лучшие эксперты в сфере здравоохранения. Чтобы защитить их авторские права, многие статьи на нашем сайте закрыты

Подтвердите ваш статус медработника - регистрация займет одну минуту.

Пакет готовых инструкций, чтобы пройти проверку Росздравнадзора в подарок!

У меня есть пароль
напомнить
Пароль отправлен на почту
Ввести
Введите эл. почту или логин
Неверный логин или пароль
Неверный пароль
Введите пароль
Я тут впервые
И получить доступ на сайт Займет минуту!
×
Гость, Вы выиграли доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»!

Гость, вам предоставлен VIP-доступ к журналу «Справочник заведующего КДЛ»:
возможность скачивать шаблоны • доступ к видеотренингам • книги для КДЛ
Активировать доступ  
Сайт использует файлы cookie. Они позволяют узнавать вас и получать информацию о вашем пользовательском опыте. Это нужно, чтобы улучшать сайт. Посещая страницы сайта и предоставляя свои данные, вы позволяете нам предоставлять их сторонним партнерам. Если согласны, продолжайте пользоваться сайтом. Если нет – установите специальные настройки в браузере или обратитесь в техподдержку.